诊治指南
进展期胃癌术中区域性缓释化疗专家共识
aa 发布时间:2012/11/5 18:33:37

   进展期胃癌术中区域性缓释化疗专家共识专家组

      (发表于本刊2012年第15卷第8期第981-983)

        胃癌在我国癌症患者死亡病因中居于前列,发病率高,有明显的性别、城乡和区域差异,男性约是女性的1.9,农村是城市的1.6,沿海地区为胃癌高发区域[1]。胃癌的早期发现、早期诊断和早期治疗是治愈患者的关键。但做到此点并非易事,因我国综合医院门诊检出的胃癌患者中,早期病例不足10%,就诊病例绝大多数为进展期胃癌。手术仍是目前能治愈胃癌的唯一手段,虽其作用已发挥到极致,但胃癌的疗效仍然不尽如人意,其主要原因是胃癌的复发和转移问题。腹膜转移是胃癌最主要的转移形式,进展期胃癌即使施行根治性手术,仍有半数以上的患者会发生腹膜转移,是胃癌患者死亡的主要原因[2]。预防和治疗腹膜转移是提高胃癌治疗效果的重要途径。
        
因为腹膜-血浆屏障存在,通过静脉全身给药,药物很难透过腹膜组织进入腹膜腔杀灭癌细胞。因此,各种辅助化疗方案对胃癌腹膜转移的效果并不佳。腹腔内化疗(intraperitoneal chemotherapy,IPC)是根据腹腔解剖生理学特点设计的一种新的选择性区域化疗,具有明显的药代动力学优势。与全身化疗相比,通过腹腔给药,化疗药物与肿瘤直接接触的面积广,局部作用时间长,病灶局部药物浓度高于静脉给药10~1000;同时,腹腔化疗中的部分药物可通过毛细血管和淋巴管分别进入肝脏和腹膜后淋巴结,对这些部位的肿瘤转移灶发挥药物的二次作用[3]
        IPC
作为进展期胃癌的辅助治疗手段已逐渐应用于临床。多项临床研究结果支持胃癌围手术期施行IPC,见表1[4-12]

 

早在2006,IPC就已经成为美国国家癌症研究所的一项标准治疗方法。近年来,主张采用肿瘤细胞减灭术联合腹腔温热化疗,已取得了较好的疗效[13]。目前,越来越多的研究显示,进展期胃癌患者在R0切除的同时给予腹腔灌注化疗,能够预防与阻止腹膜转移和淋巴转移,减少或杀死腹腔脱落肿瘤细胞,延长患者生存期,提高其生活质量[14-15]
       
一、 影响腹腔化疗疗效的因素
       
目前,对影响腹腔化疗疗效的相关因素的认识,归纳起来主要有以下几方面。
        1.
手术的彻底性:  腹腔化疗药物渗透深度最多为2~5 mm[16]。因此,手术须达到无肉眼可见残余肿瘤或残留的结节小于2 mm。进展期胃癌根治术后,高危复发患者预防性腹腔化疗显著提高生存率的原因之一,可能是药物能充分地接触脱落癌细胞并将其杀灭。另一个原因,就是一般可行根治术的患者身体状况较好,可以耐受术中或术后早期化疗,有腹膜转移性癌结节的晚期患者常采用减瘤手术,力争达到肉眼根治。一般创伤较大,术中IPC并发症明显增加。
        2.
给药的时机:  切除肿瘤后,残留癌细胞增殖动力学发生显著变化,G0期癌细胞会快速进入增殖期。一项关于IPC对胃癌腹腔种植的基础研究证明,早期腹腔内化疗的抑瘤作用明显高于延期腹腔内化疗[17]。胃癌IPC的荟萃分析也发现,术后2周开始的多个周期的腹腔温热化疗不能改变患者的预后[13]。术中及术后早期IPC还有一个重要的优势是,不会因为术后腔腹粘连形成后影响药物的分布,从而影响疗效。术中和术后早期化疗最敏感,是消灭残留亚临床病灶的最佳时机。
        3. IPC
可明显改善胃癌患者预后[18]:  IPC是预防胃癌腹膜转移最有效的方法之一。但是国际上目前尚未见公开发表的关于术中IPC对胃癌患者预后影响的多中心随机对照研究结果。徐大志等[19]12篇文献共计 1249 例患者的Meta分析表明,局部进展期胃癌根治术后行腹腔温热化疗和含活性碳粒的腹腔内化疗以及单纯IPC,可以明显降低47%患者的死亡率,进展期胃癌根治术后行IPC可能对患者有益。Yan[13]通过对13项临床随机对照试验的Meta分析发现,腹腔热灌注化疗或联合早期IPC能够延长患者的生存时间。胃癌术后IPC的临床研究Meta分析显示,胃癌术后进行IPC对患者有益[20]
        4.
药物的选择:腹腔内化疗药物应依据以下原则进行选择:(1)能通过自身或其代谢产物杀死肿瘤细胞;(2)腹腔通透性低;(3) 药物从血浆中清除快;(4) 药物必须有较强穿透肿瘤组织的能力;(5)药物与腹腔内肿瘤两者之间的剂量-效应关系明确。常用的IPC药物有氟尿嘧啶(5-FU)5-FU植入缓释剂(中人氟安)、丝裂霉素(MMC)、顺氯氨铂(DDP)、阿霉素(ADM)、博来霉素、鬼臼乙叉甙(VP16)[21-22]
        5.
给药的方式:  给药方式的选择应综合考虑肿瘤的生物学行为、手术减负早期肿瘤增殖动力学的变化、药物的抗肿瘤活性及联合作用、药物不良反应以及机体的耐受情况等。IPC分为单纯IPC、腹腔热灌注化疗以及缓释化疗。腹腔单纯置药化疗的药代动力学优势不明显,不能形成持续的高药物浓度。早期腹腔虽可抓住术中化疗的有利时机,5-FU腹腔内化疗作用时间一般仅为6~8 h,且仅能杀灭处于S期及部分G1期的癌细胞,而无法杀灭处于G2期及M期的肿瘤细胞,因此,化疗效果受到很大影响。
       
总之,临床需要一种低毒高效且容易操作的IPC方法,既能早期施行IPC,又能长时间维持药物的作用。因此,术中区域性(腹腔)缓释化疗是临床所追求的一种方法。
        6.
术中区域性(腹腔)缓释化疗:  人们发现,一些药物载体与药物组成药物载体系统后,可使药物缓慢释放,可延长肿瘤组织与药物的接触时间,从而增强药效果。常用载体物质有活性炭、人工油滴、乳剂、脂质体、高分子辅料等。如5-FU植入缓释剂可维持至15 d以上的作用[23]
       
二、 胃癌术中区域性(腹腔)5-FU植入缓释剂的使用
        1.
适应证:  肿瘤侵及固有肌层(T2)或浆膜下组织(T3),特别是浆膜或侵及周围邻近组织和器官者(T4);有淋巴结转移者;有癌性腹水或腹腔冲洗液细胞学检查游离癌细胞为阳性或可疑阳性者。不推荐应用的情况为:肿瘤穿孔伴有弥漫性腹膜炎患者;肠梗阻患者;有严重的贫血、低蛋白血症和大量腹水者。
        2.
使用方法:手术野撒播是在手术基本结束、腹腔冲洗完毕、即将关腹前,600~900 mg缓释药粒散布于手术野等易转移复发的部位。要求:(1)术中应尽量均匀撒播,应避免在腹部切口下放置药物以及避免在脉络化的血管表面放置药物;(2)为避免影响吻合口的愈合,要求植入的药物距吻合口大于3 cm;(3)充分引流。具体见表2


 

3. 术中使用5-FU植入缓释剂可显著提高生存期和降低复发率:虽然目前还缺乏大样本多中心随机对照临床研究,但我国近年来已有较多的单中心病例对照研究和随机对照研究报道,已累计大量使用5-FU植入缓释剂的经验,均证实5-FU植入缓释剂可有效改善患者的预后,不会增加不良反应[24]
        4. 5-FU
植入缓释剂具有明显的药代动力学优势和疗效呈时间依赖性:研究表明,癌细胞对化疗药物的反应率除了与药物有关外,与其接触药物的浓度和时间即药物时间曲线下面积(AUC)有更为密切的关系。理想的化疗方法是,药物在肿瘤局部呈特异性分布、作用时间长且对全身的不良反应小以及能够在术后早期施行。5-FU是胃肠道恶性肿瘤化疗的传统经典药物,半衰期短、代谢快。其抗肿瘤作用有明显的时间依赖性,作用时间越长疗效越好。缓释型5-FU可以将血浆半衰期短的5-FU直接输送至肿瘤内,且可维持其有效浓度,从而达到更好的杀灭肿瘤细胞的目的。术中使用缓释5-FU IPC可使腹腔获得较高的局部药物浓度,且其独特的缓释作用与局部较高的药物浓度作用可获得持续较大的AUC。研究发现,5-FU腹腔内缓释化疗能延长门静脉血液中的有效浓度持续时间,因此,可减少肝脏转移性肿瘤的发生率[25]。其特点为:(1)术中可早期及时给药,提高抗肿瘤疗效;(2)释药时间长,可覆盖绝大多数增殖期的癌细胞;(3)局部靶点给药,提高局部组织药物浓度,降低全身不良化疗反应;(4)提高门静脉的血液药物浓度,防治肝脏转移并对已有的微小癌灶产生杀伤作用。缓释型5-FU的药代动力学优势及缓释作用是采用外周静脉化疗和口服化疗所完全不能达到的。
        5. 5-FU
植入缓释剂的安全性:体外动物实验研究显示,5-FU植入缓释剂大鼠腹腔内植入给药与普通5-FU 注射液相比,全身毒性低,无明显肝肾功能损害,但易引起大鼠腹腔脏器粘连。需要明确的是,常规IPC也有类似的不良反应,出现的原因考虑是化学性刺激所造成的炎性反应。
       
复旦大学附属肿瘤医院、第二军医大学附属长征医院及上海交通大学附属瑞金医院等5家医院于2009-2010年期间,对近600例自愿参试的结直肠癌手术治疗患者进行的多中心随机试验结果显示,试验组(腹腔内给予5-FU植入缓释剂)与对照组的腹腔出血和胃肠症状等不良反应的出现率差异无统计学意义(P>0.05);两组术后1~7 d血红蛋白、总蛋白和肌酐等8项指标比较,亦均差异无统计学意义(P>0.05);因此认为,术中进行腹腔撒播5-FU植入缓释剂安全可靠[26]。目前,在全国范围内,对胃癌术中应用5-FU植入缓释剂,未出现严重不良事件。多项研究报道,术中应用5-FU植入缓释剂对胃癌患者的术后恢复无明显影响。魏国等[27]报道,胃癌患者术中使用5-FU 缓释剂是安全的,与对照组相比,并发症无明显增加。刘流等[28]报道,术中应用5-FU植入缓释剂,对患者肝肾功能和营养状态等影响较小,不增加术后住院时间和术后并发症。马剑方[29]通过对1093组胃癌患者检测各组术前和术后的肝肾功能、红细胞、白细胞以及免疫学指标CD3CD4CD8的变化,结果显示,各项检测指标无论在术前还是术后差异均无统计学意义。
       
因此,目前的临床资料显示,术中使用5-FU 缓释剂并不明显增加术后并发症发生率。但仍需多中心大规模随机对照临床试验来证实其有效性和安全性。
       
 参考文献()