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胃癌辅助放化疗患者的营养状态与放化疗毒副作用及治疗耐受性的关系
发布人:root 发布时间:2013/6/21 18:13:00

【编者按】INT0116研究确立了放化疗在提高局部进展期胃癌患者无病生存上的优势,氟尿嘧啶基础上的放化疗成为局部进展期胃癌术后患者的标准治疗。然而,消化道黏膜上皮细胞对放疗和化疗均敏感,治疗中易发生糜烂或溃疡,造成恶心、呕吐、食欲减退等易于导致营养不良的症状。因此,进行合理的营养干预是增加胃癌患者治疗耐受性、提高疗效、减少毒副作用的必然要求,也是胃癌综合治疗中的重要组成部分。该研究旨在探讨胃癌患者围放化疗期营养状况的变化及其与放化疗毒副作用和治疗依从性的关系,从而为胃癌患者合理的营养干预提供依据。

研究采用前瞻及回顾性相结合的方法,连续纳入2010年12月至2012年5月间在复旦大学附属肿瘤医院放疗科住院行辅助放化疗的40例胃癌术后患者作为研究对象。结果显示,该组患者放化疗期间消化道不良反应发生率为92.5%,放化疗期间体质量下降>5%者出现II°以上消化道不良反应者的比例和出现3种以上消化道症状者的比例均明显高于体质量下降≤5%者。14例(35.0%)患者未完成计划同步化疗,影响同步放化疗耐受性的因素有:手术前后体质量下降>7%、术前至放疗开始前体质量下降>10%、放疗前存在营养不良及放化疗期间需要营养支持(均P<0.05)。1例(2.5%)患者失访,余下39例患者中9例(23.1%)中断了辅助化疗,影响辅助化疗依从性的因素有:放化疗期间体质量下降>5%、放疗期间需要营养支持及放疗结束时NRS2002评分≥5(均P<0.05)。

结论认为,胃癌术后患者在放疗前出现的明显营养不良会加剧放化疗期间毒副作用,降低放化疗耐受性。放化疗期间的营养水平下降可能会影响辅助化疗依从性。对胃癌术后患者实行早期、持续的营养干预,是胃癌综合治疗的重要组成部分。


胃癌辅助放化疗患者的营养状态与放化疗不良反应及治疗耐受性的关系

李绮雯 李桂超 王亚农 龙子雯 刘晓文 章真

肿瘤治疗手段的进步一方面带来令人鼓舞的疗效,另一方面不可避免地加剧了胃癌患者营养储备的流失。手术作为可切除胃癌的首选治疗,常常也是在治疗开始后对胃癌患者最早的营养打击。淋巴结清扫范围的扩大、手术时间的延长和术后并发症的出现都会加剧术后住院期间体质量的减轻[1]。在部分患者中,胃切除术后带来的饮食行为的改变也会对营养状况的影响更为深远[2]

INT0116研究确立了放化疗在提高局部进展期胃癌患者无病生存上的优势,氟尿嘧啶基础上的放化疗成为局部进展期胃癌术后患者的标准治疗[3]。一项针对胃肠道肿瘤患者的研究发现,同步放化疗进行期间体质量下降患者比例高达75%,进而造成放疗的暂停和化疗的中断,使放疗期间非计划入院率增加[4]。因此,进行合理的营养干预是增加胃癌患者治疗耐受性、提高疗效、减少不良反应的必然要求,也是胃癌综合治疗中的重要组成部分。本研究旨在探讨胃癌患者围放化疗期营养状况的变化及其与放化疗不良反应和治疗依从性的关系,从而为胃癌患者合理的营养干预提供依据。

资料与方法

一、 研究对象

2010年12月至2012年5月间连续纳入在复旦大学附属肿瘤医院放疗科住院行辅助放化疗的40例胃癌术后患者作为研究对象。入选标准包括:(1)在本院施行胃癌D2根治术,术后经病理切片证实为胃癌,手术为R0切除;(2)病理示T3~4和(或)淋巴结阳性。排除标准包括:(1)术前发现远处转移,不能达到根治手术要求;(2)服用激素替代治疗患者。所有纳入研究的患者均取得知情同意。

40例患者中男29例,女11例,年龄24~72(平均54)岁。肿瘤部位:近端胃10例,胃体5例,胃窦20例,皮革胃5例。T分期:T1 1例,T2 4例,T3 14例,T4 21例;N分期:N0 4例,N1 10例,N2 7例,N3 19例;TNM分期:ⅠB期1例,Ⅱ期8例,Ⅲ期30例,Ⅳ期1例。

二、 治疗方法

全胃切除术12例,近端胃切除8例,远端胃切除20例。所有患者术后8周内开始辅助治疗,治疗计划包括化疗1~2周期、同步放化疗加化疗4~5周期。放疗选择6 mV X线,采用3D-CRTIMRT的技术,放射剂量为45.0~50.4 Gy/25~28 Fx。勾画的靶区范围包括瘤床、吻合口、残余胃和局部淋巴引流区。放疗同期化疗形式有:(1)氟尿嘧啶12例:氟尿嘧啶225 mg/m2静脉连续给药,第1~5天;(2)卡培他滨14例:每周卡培他滨625 mg/m2口服化疗,每天2次,第1~5天;(3)替吉奥(S-1)6例:S-1 25 mg/m2口服化疗,每天两次,第1~5天;(4)另有8例患者未行同步化疗。辅助化疗方案采用氟尿嘧啶为基础的两药或三药联合用药方案,共行辅助化疗6次,具体方案如下:ECF方案(表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶,25/40,62.5%);XELOX方案(卡培他滨加奥沙利铂,5/40,12.5%);紫杉醇、氟尿嘧啶类加(减)铂类方案(4/40,10%);SOX方案(S-1加奥沙利铂,3/40,7.5%),FOLFOX方案(氟尿嘧啶、奥沙利铂和CF,3/40,7.5%)。

三、 治疗时间段定义及营养干预

本研究为明确胃癌患者不同时间段的营养状态变化,根据治疗先后顺序对以下时间段进行定义:T1:术前入外科病房第1天至术后出院第1天;T2:术后出院第1天至放疗科入院第1天;T1~T2:T1加T2;T3:放疗开始前1天至放疗结束。检测内容及时间表见表1。治疗期间,9例(22.5%)患者接受了营养支持,其中肠内营养3例,肠外营养3例,肠内加肠外营养3例。肠内营养者采用的是饮食加口服肠内营养制剂的方式。

 

四、 放化疗不良反应及耐受性评估

不良反应评价标准为通用不良反应事件评价标准(The Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)4.0[7]。在放疗每周末对患者进行不良反应的评估。不良反应严重度定义为放化疗中出现的某种不良反应的最大分级。不良反应总数定义为放化疗期间所有不良反应的数目总和。

对放化疗及辅助化疗的依从情况分别进行随访。治疗依从性指患者能够完成原定的放疗或化疗计划,不出现治疗的提前中断。如果在放疗或化疗中出现计划外的暂停或推迟,或因不良反应进行治疗方案的调整,但患者最终完成治疗,仍然认为患者能够耐受治疗。

五、 统计学方法

使用SPSS 16.0对数据进行分析。体质量变化百分比采用中位数进行描述。研究多个分类或等级变量之间的关系采用Mann Whitney U检验或Krus-Wallis检验。放疗期间体质量变化、不良反应的发生及严重程度变化采用Friedman检验。

结  果

一、 营养评估

40例胃癌患者治疗前体质量为(66.5±12.5) kg,体质量指数(BMI)为(23.5±3.7) kg/m2;放疗前体质量为(59.1±10.5) kgBMI为(20.9±3.1) kg/m2。T1~T2期间体质量下降百分比中位数为10.0%,其中T1和T2期间分别为6.8%和1.2%。T3期间,每周体质量仍出现进行性减低,在放疗结束时,患者额外发生4.3%的体质量丢失。T1和T1~T2期间的体质量下降百分比高于T3期间(P<0.05)。

根据NRS 2002评分标准,在放化疗开始时,即有87.5%(35/40)的患者存在营养风险,放化疗结束时,该比例为90.0%(36/40)。其中,11例(27.5%)患者营养风险增加,21例(52.5%)保持稳定,余下8例(20.0%)营养风险下降。3组的体质量下降百分比为5.8%、4.0%和2.9%,但差异并无统计学意义(P=0.08)。11例患者同时接受放疗前、放疗中、放疗后PG-SGA评分,放疗开始时即有9例(81.8%)患者评判为营养不良,8例(72.7%)为严重营养不良,放疗结束时仍然如此。

放疗过程中淋巴细胞计数进行性降低,降低百分比为49.9%(P<0.05)。放疗前、放疗中、放疗后血清白蛋白的水平无明显变化(P>0.05)。

二、 不良反应

消化道不良反应发生率为95.0%(38/40),其中Ⅲ°以上不良反应仅见于1例发生Ⅲ°食欲减退者;见表2。食欲减退、恶心和腹胀等消化道不良反应分级第2周末开始明显提高(P<0.01),呕吐则在第3周末开始明显加重(P<0.05);见图1。T3期间体质量下降大于5%者出现Ⅱ°以上消化道不良反应者的比例[76.5%(13/17)]和出现3种以上消化道症状者的比例[82.4%(14/17)]均明显高于T3期间体质量下降小于或等于5%者[30.4%(7/23),P<0.01;39.1%(9/23),P<0.05]。但T1、T2和T1~T2期间的体质量下降情况与放疗期间消化道不良反应的严重程度及症状数目均未见明显关联(均P>0.05)。

 

 

骨髓抑制发生率为95.0%(38/40),其中Ⅲ°以上骨髓抑制发生率为22.5%(9/40),包括Ⅲ°以上白细胞降低占12.5%(5/40),Ⅲ°以上中性粒细胞减少占10.0%(4/40);见表2。

三、 同步化疗耐受性和辅助化疗依从性

所有病例均完成放疗计划,26例(65%)患者完成同步化疗;7例因消化道不良反应严重,7例因骨髓抑制共计14例患者未能按计划完成化疗。影响同步化疗完成率的因素还包括T1期间体质量下降大于7%、T1~T2期间体质量下降大于10%、放疗开始前存在营养不良及放疗期间需要营养支持;见表3。

随访过程中,1例(2.5%)患者失访。余下39例患者中,9例(23.1%)中断了辅助化疗,中断原因:Ⅲ°以上的骨髓抑制4例,消化道不良反应严重(改服中药)2例,复发或转移2例,肝功能损害1例。影响辅助化疗依从性的因素包括T3体质量下降大于5%、放疗期间需要营养支持及放疗结束时NRS 2002评分大于或等于5;见表3。

讨  论

本研究结果显示,放化疗耐受性主要影响因素是放疗前的体质量变化,以围手术期体质量变化为主;而辅助化疗是否能够完成则与放疗期间体质量变化有关;放疗期间体质量明显下降者,易伴随放化疗同期的消化道不良反应发生率的增加。体质量是临床上准确易得的指标。Hill[4]报道,上消化道肿瘤放疗期间体质量下降百分比为3.2%,与本研究数据(4.3%)相似。围手术期间的体质量改变较放化疗期间更为显著,一方面可能是因为手术造成的急性应激状态与代谢变化、术后短期禁食带来了更大的营养消耗;另一方面,术后消化道功能难以立刻恢复,患者在此期间接受化疗,营养状态可能受到更大的影响。本研究中患者放疗基线的平均体质量为59 kg,BMI为20.9 kg/m2,处于正常偏低水平。另外,通过两种不同的营养评估量表发现,早在放化疗开始时已有81.8%以上的患者存在营养风险。有研究显示,55%的胃癌患者在放疗前被评判为营养不良,其发生率仅次于头颈部肿瘤位居第2位[8]。这意味大部分胃癌术后患者,在放化疗开始前已处于营养不良状态,将营养干预时机放在放化疗之前也许是未来营养支持的合适选择。

体质量变化不仅单独在胃癌放疗患者中有预测的价值,也是营养综合评估的重要组成部分。在常用NRS 2002PG-SGA两种营养筛查及评估工具中,均将患者近期体质量的改变列为影响营养状态的重要指标。最近,一项韩国的研究考察了PG-SGA量表在肿瘤放疗患者中的应用价值,认为PG-SGA量表与传统的营养指标(如皮下脂肪及肌肉消耗、代谢需求增加、水肿、腹水、体质量下降大于或等于5%等)密切相关,在大多数肿瘤放疗患者中均适用[9]。但应注意,PG-SGA评分项目具有多样性和主观性,评分结果可能会因评价者的不同而出现个体差异。本组患者在放疗期间动态进行NRS 2002营养风险筛查,显示放疗结束时,营养不良状态仍持续存在,接受PG-SGA动态评分的11例患者中也显示了高度一致的结果,这与其他研究者的发现类似[8]

Hill[4]研究发现,进行放化疗的上消化道肿瘤患者中食欲减退发生率为73.9%,恶心、呕吐也非常普遍,发生率高达87.0%和30.4%。而本项研究中,发生率最高的消化道不良反应是食欲减退(95.0%),其次分别为恶心(72.5%)、腹胀(70.0%)和呕吐(17.5%)。若放疗期间体质量丢失大于5%,更容易出现Ⅱ°以上消化道不良反应及3种以上消化道症状。事实上,体质量下降和消化道不良反应的关系可能是互为因果的。而营养的维持能够减轻消化道不良反应也已获得证实[10]。合理的营养和症状控制手段相互结合,也许能在放化疗患者提高体质量、减轻不良反应和提高治疗耐受性方面起到相辅相成的作用。

体质量较低的患者手术死亡率及并发症发生率更高已成为公认的事实[11]。日本多项研究显示,在使用替吉奥(S-1)行胃癌辅助化疗过程中,体质量和BMI下降成为阻碍治疗完成的重要因素[12]。在接受放疗的消化道肿瘤患者中同样发现,体质量下降者在治疗间断患者中所占的比例更高[4]。而本项研究显示,与放化疗耐受性显著相关的因素是T1期间和T1~2期间体质量下降、放疗开始前存在营养不良和放化疗期间需要营养支持。与此相比,放疗期间体质量下降百分比、放化疗期间需要营养支持、放疗结束时的营养风险及放化疗期间的不良反应则对辅助化疗依从性展现了明显的影响。提示,早期营养损失对后续治疗的耐受性作用更为重要。

因此,在胃癌患者的综合治疗方案中,应该包括早期的营养评估和营养支持,并在治疗中反复进行评估,不断调整营养支持的方案。Eroglu[13]发现,超重(BMI大于25 kg/m2)的胃癌放化疗患者,中位生存期较体质量正常者延长21个月,无病生存期延长14个月。

本研究的主要不足是:(1)样本量较小,不足以对营养干预的时间和种类进行具体分析;(2)由于客观限制,PG-SGA评分情况仅在小部分患者中得到完整记录;(3)辅助化疗期间只随访了治疗完成情况,未同步收集营养指标及不良反应发生情况,故对辅助化疗依从性的影响因素不能作出充分评估。进一步的资料收集已经开展,期待更多的数据的完善,对胃癌放化疗患者的合理营养干预提供临床支持。

参 考 文 献(略)