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化疗联合腹腔灌注细胞因子诱导的杀伤细胞治疗胃癌腹水患者
发布人:root 发布时间:2013/1/29 9:28:39

    【编者按腹膜是进展期胃癌的常见转移部位或术后复发转移部位,而恶性腹水往往是伴随症状,约40%-50%的患者存在腹膜转移复发。腹腔灌注化疗药物(紫杉醇)联合系统化疗可有效控制腹水;但腹腔灌注化疗需要在腹腔灌入大量液体,且存在化学性腹膜炎等不良反应。腹膜切除联合腹腔温热化疗也可提高胃癌腹膜转移的治疗效果;但其作为一种创伤性的新术式,同样不适合一般情况较差的晚期胃癌患者。因此,临床上需要探索治疗胃癌伴恶性腹水的新方法。

    细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokines induced killer cells, CIK)是近年来应用于肿瘤生物治疗的一种免疫活性细胞,杀伤活性强。复旦大学附属中山医院肿瘤内科对于伴有恶性腹水的22例晚期胃癌患者,在EXLOX方案(希罗达加奥沙利铂)化疗的基础上进行CIK过继免疫治疗(腹腔注射)。取同期接受单纯EXLOX方案化疗的20例胃癌腹水患者作为对照。结果显示,与单纯化疗者相比,化疗联合CIK腹腔灌注过继免疫治疗患者的疾病反应率和疾病控制率均明显增高,腹水引流量明显减少,免疫功能(CD4+/CD8+)明显增强,疾病进展时间和总体生存时间明显延长。因此,化疗联合CIK腹腔灌注治疗胃癌腹水患者安全、有效,是一种新的治疗选择。



化疗联合腹腔灌注细胞因子诱导的杀伤细胞治疗胃癌腹水

 

王志明 庄荣源 陈勇 冯艺 李倩 刘天舒

 

恶性腹水是晚期胃癌或胃癌术后复发转移的常见症状或体征,系统化疗及腹腔灌注化疗药物是目前控制腹水的常规治疗。细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokines induced killer cells, CIK)是近年来应用于肿瘤生物治疗的一种免疫活性细胞,杀伤活性强,Schmidt-Wolf [1]1991年首次报道。本研究对伴有恶性腹水的晚期胃癌患者,在化疗的基础上,进行引流腹水并腹腔灌注CIK过继免疫的探索性治疗,取得了较为满意的治疗效果。

资料与方法

一、 一般资料

20081月至201012月间,42例在复旦大学附属中山医院接受初次治疗的晚期胃癌伴有明显腹水症状的患者入组本研究。患者均经胃镜病理证实为胃腺癌,Karnofsky体力评分(KPS评分)60~80,腹水经B超或CT检查证实。根据患者个人意愿分为两组:22例接受单纯化疗(单纯化疗组),化疗方案为XELOX方案(希罗达加奥沙利铂);其中男性8,女性14,年龄29~80(中位56.0),KPS评分为68.2±7.3。另20例在XELOX方案化疗的基础上,引流腹水后给予腹腔灌注CIK细胞过继免疫治疗(联合治疗组);其中男性6,女性14,年龄32~78(中位53.5),KPS评分为71.5±7.5。两组患者年龄、性别及KPS评分的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前患者均签署知情同意书。

二、 治疗方法

化疗药物使用方法为:奥沙利铂130 mg/m2 静滴,1;希罗达850 mg/m2,每天2次口服,2~15天。所有病例行腹腔穿刺置管,尽可能引流腹水,记录引流量。联合治疗组患者每次化疗第5~7天引流腹水后给予腹腔内灌注CIK细胞(上海辰川生物技术发展有限公司提供,数量为1×109/100 ml)1,生理盐水20 ml冲管,患者平卧翻身,使CIK在腹腔分布均匀。患者腹水症状明显、影响生活质量时,引流腹水缓解症状。

三、 疗效评价

记录患者化疗前后的KPS评分、外周血CD4+/CD8+比值、最初治疗2周期内的腹水引流量,观察疾病进展时间(TTP)和总体生存时间(OS)。每2个周期复查1次腹部CT,参照RECIST标准[2]评价疗效,疾病进展后停止原方案治疗。

四、 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理。治疗前后计量资料的比较采用配对t检验,组间计量资料的比较采用独立样本t检验,组间计数资料的比较比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meire曲线计算疾病进展时间和总体生存时间,生存曲线的比较采用Log-rank检验。

 

一、 治疗情况

所有患者均接受了至少2个周期的化疗,联合治疗组患者同时接受了2次以上的CIK腹腔灌注治疗。单纯化疗组的治疗周期为(3.1±1.5),联合治疗组为(4.4±1.8),差异有统计学意义(P=0.022)。联合治疗组患者在治疗过程中无腹痛、腹部不适等局部症状,与单纯化疗组相比不良反应未增加,仅有1例患者出现发热症状,但体温在37.5~39.0 之间,持续2 d后自行消退。

二、 临床疗效

单纯化疗组治疗后部分缓解5,疾病稳定7;联合治疗组分别为7例和8;两组均无完全缓解病例。两组疾病反应率和疾病控制率的差异均无统计学意义。见表1(P>0.05)。但与单纯化疗组相比,联合治疗组治疗后KPS评分更高,腹腔引流量更少,TTPOS更长。见表1和图1~2

 

三、 免疫学功能

治疗前单纯化疗组与联合治疗组免疫学功能(CD4+/CD8+)基线比较,差异无统计学意义(1.11±0.321.07±0.29,P=0.685)。治疗2个周期后单纯化疗组CD4+/CD8+0.96±0.26,与术前比较差异无统计学意义(P=0.098);联合治疗组CD4+/CD8+1.34±0.36,较术前明显升高(P=0.014);亦明显高于单纯化疗组(P=0.001)

 

腹膜是进展期胃癌的常见转移部位或术后复发转移部位,40%~50%的患者存在腹膜转移复发,而恶性腹水往往是伴随症状。有证据显示,腹腔灌注化疗药物(紫杉醇)联合系统化疗可有效控制腹水[3]。但腹腔灌注化疗需要在腹腔灌入大量液体,且存在化学性腹膜炎等不良反应。腹膜切除联合腹腔温热化疗可提高胃癌腹膜转移的治疗效果[4]。但其作为一种创伤性的新术式,同样不适合一般情况较差的晚期胃癌患者。因此,临床上需要探索治疗胃癌伴恶性腹水的新方法。

肿瘤形成、进展的一个主要原因是机体的免疫监视和清除功能障碍,在肿瘤免疫中免疫细胞是核心部分[5-6]。大量免疫效应细胞的传输可以在肿瘤患者体内迅速重建抗肿瘤的细胞免疫,对于促进患者局部或整体免疫系统的重建、消除残留病变具有良好的效果。蒋敬庭等[7]应用化学治疗联合CIK回输治疗胃癌,可显著延长其无瘤生存时间。岳欣等[8]在裸鼠实验中,经腹腔途径应用标记CIK,初期腹腔内治疗细胞最大限度的富集,在注射后4 h即可在肺等非腹膜腔内器官达到较高浓度的分布。我们考虑到晚期胃癌伴恶性腹水的患者一般情况较差,免疫低下,选择耐受性较好的XELOX方案化疗,同时给予CIK腹腔过继免疫治疗,直接改善腹腔免疫环境,协同杀灭腹腔内肿瘤细胞。

CIK早期主要应用于白细胞、骨髓瘤等血液性恶性肿瘤的治疗,已广泛开展针对多种肿瘤细胞系和活体肿瘤组织应用CIK的动物实验及临床研究[9-13]。本研究中联合治疗组取得了优于单纯化疗组的临床疗效,TTPOS明显延长,但两组患者近期治疗反应率、疾病控制率分别的差异并未达到统计学意义,考虑与例数太少有关。同时我们观察到,联合治疗组的KPS评分在治疗后明显提高,而单纯化疗组无明显变化;联合治疗组的近期(治疗2个周期内)腹水引流量也少于单纯化疗组,推测腹水引流量的减少有利于减少蛋白丢失、改善营养状态。此外,CIK在输注治疗过程中未见明显不良反应,1例患者出现一过性发热反应,无需特殊处理。本研究还对免疫学功能(CD4+/CD8+比值)进行了研究,联合治疗组在治疗后明显增强,且明显优于单纯化疗组。我们认为腹腔CIK过继免疫治疗能增强患者的机体细胞免疫,既可以提高腹腔局部的抗肿瘤免疫功能,也对全身起到提高免疫的作用。

综上,CIK腹腔过继免疫治疗联合化疗能提高晚期胃癌伴恶性腹水患者的免疫功能,与单纯化疗相比能更好地控制肿瘤病灶、减轻症状、延长患者生存,且安全性良好,为胃癌伴恶性腹水的患者提供了新的治疗方法,值得开展进一步的随机对照临床研究。

 

参考文献略