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Ⅲ期结肠癌患者区域淋巴结分期方法的研究及其预后预测模型的建立
发布人:root 发布时间:2012/10/26 16:17:10

   【编者按】 区域淋巴结转移目前被认为是结肠癌最重要的危险因素之一。关于结肠癌伴区域淋巴结转移的分期方式,国际上以AJCC提出的pTNM分级标准为主(pN分期),而亚洲尤其是东亚则以日本的大肠癌临床病理处理规约(JGR)为主(jN分期)。淋巴结比率(LNR)反映的是转移淋巴结总数与淋巴结检取总数的比值。本研究旨在确定pLNR的最佳分割点,建立pLNR的分期系统,并比较其与pN分期和jN分期的优劣,及其对术后转归的预测。

    研究纳入了中国医科大学肿瘤研究所19991200812月间的256III期结直肠癌患者的病例资料。将所有患者的LNR进行排序,通过Log-rank检验对每个分割点进行检验,求得最优分割点为0.110.39,以其作为分割点进行pLNR分期,分为LNR1LNR小于0.1192例)、LNR20.11~0.39117例)和LNR3LNR大于或等于0.3947例),其5年生存率分别为73.1%47.5%21.1%,差异有统计学意义(P<0.01)。通过线性趋势卡方检验、似然比卡方检验和一致性指数比较pN分期、jN分期和pLNR分期,结果显示,pLNR划分方法在同质性、单调性及判别力方面最佳。通过Cox模型分别针对pN分期、jN分期及pLNR分期建立预后预测模型,其AIC值分别为99.93771.63165.548,三者比较,pLNR分期的模型预后价值最高。结论认为:pLNR分期(0.110.39为截点)对于III期结肠癌患者而言是最为理想的分期系统其对预后评估价值优于最新版AJCCpN分期及JGRjN分期。

Ⅲ期结肠癌患者区域淋巴结分期方法的研究及其预后预测模型的建立

王积楠 王利 马金国 刘维维 戴冬秋

 

区域淋巴结转移目前被认为是结肠癌最重要的危险因素之一,伴有区域淋巴结转移的患者术后需行辅助治疗,在国内外已形成共识。关于结肠癌伴区域淋巴结转移的分期方式目前存在争议,国际上以AJCC提出的pTNM分级标准为主(pN分期)[1];而亚洲、尤其是东亚国家则以日本的大肠癌临床病理处理规约(JGR)为主(jN分期)[2-3]。淋巴结比率(lymph node ratio,LNR)这种分期方法的出现一定程度上弥补了AJCC标准的缺憾,作为一种比值,其反映了转移淋巴结总数与淋巴结检取总数之间的关系。本研究旨在确定LNR的分割点,建立pLNR的分期系统,并比较其与pN分期和jN分期的优劣及其对术后转归的预测。

资料与方法

一、 一般资料

收集中国医科大学肿瘤研究所于19991月至200812月存档的结肠癌住院病例资料,按下列标准选取研究对象:(1)Ⅲ期结肠癌;(2)行根治性手术后病理证实切缘达R0标准;(3)淋巴结清扫范围达D3水平。病例排除标准:(1)直肠与乙状结肠交界癌;(2)术后30 d内死亡者;(3)结肠多发癌患者;(4)具有结肠癌家族史或结直肠多发息肉病者;(5)术前接受新辅助治疗者;(6)临床病理资料不完整;(7)随访期间失访者。

最终,256例Ⅲ期结肠癌患者纳入本研究。其中男135,121,年龄(59.7±12.0)岁。肿瘤位于升结肠109,横结肠35,降结肠17,乙状结肠95;高分化49,中分化169,低分化38例。伴淋巴管浸润者43,伴癌结节者100例。肿瘤浸润深度:T229,T3120,T4a66,T4b41例。平均淋巴结清扫数为(23.3±0.5)/,平均转移淋巴结数为(4.2±0.3)/例。pN分期:N1a 49,N1b 65,N1c 35,N2a 51,N2b 56例。jN分期:jN1 129,jN2 84,jN3 43例。pLNR分期:LNR小于0.1192,0.11至小于0.39117,大于或等于0.3947例。TNM分期:A29,B137,C90例。

二、 病理诊断及术后随访

所有患者区域淋巴结转移分期同时行pN分期和jN分期。标本的病理诊断由3名病理医师组成的专家组独立完成。切除标本中肿瘤的最大浸润深度由两名病理医师共同确认,并由医师组中第3名医师审核结果。当诊断结果存在分歧时,3名病理医师将对标本重新审阅并得到一致的意见。

随访方式以电话交流为主,入选病例都有完整的随访记录。每半年随访1,随访时了解患者近期放化疗情况,近期复查胸部和腹部增强CT结果及血清CEA水平。若患者死亡,尽最大可能了解患者死因。随访截止日期为20107,随访期内随访率达95.3%(244/256),中位随访时间为37个月。

三、 统计学方法

所有资料均录入计算机并编制数据库,单因素分析:连续变量以x±s的形式描述,同一病理因素不同分组间总体生存率的比较使用Log-rank检验,并绘制Kaplan-Meier曲线进行分析。参照最优切点法[4-5]编制与其对应的LNR分期系统,并与pN分期及jN分期加以比较。使用线性趋势χ2检验、似然比?2检验及一致性指数评估各分期系统的同质性、判别力以及单调性[6-7]。使用Cox风险比例模型分析各临床病理因素,并建立相应诊断模型。计算各种预后因素所组成模型的AIC(akaike information criterion),通过比较各模型的AIC值得出理想的诊断模型(AIC值最小者)[6-7]。所有统计分析及统计图表的绘制均在SPSS 19.0SAS 9.1下进行。

 

一、 不同N分期患者的术后生存情况

    将所有患者的LNR进行排序,通过Log-rank检验对每个分割点进行检验,求得最优分割点为0.110.39,以其作为分割点进行LNR分期,分为LNR1(LNR小于0.11)LNR2(0.11~0.39)LNR3(LNR大于或等于0.39)。不同分期标准下患者的术后生存率见表1  

二、 3种分期标准的比较

    通过线性趋势?2检验、似然比?2检验和一致性指数比较pN分期、jN分期和LNR分期,结果显示,LNR的划分方法在同质性、单调性及判别力方面最佳;见表2  

三、 预测模型的建立

    采用Log-rank检验进行单因素预后分析,结果显示,对患者总体生存率而言有统计学意义的因素包括:pT分期、pN分期、肿瘤分化程度、淋巴管浸润、jN分期和LNR分期。进一步采用Cox模型进行多因素预后分析:先将除jNLNR分期以外的经单因素分析有统计学意义的因素带入方程,在此步骤中建立的模型(模型1),包含了淋巴管浸润、pT分期、pN分期;然后分别将jN分期(模型2)LNR分期(模型3)逐一带入。见表3。在多因素分析的基础之上,分别计算3个模型的AIC,其中LNR所对应的模型3AIC值最小;见表4  

 

pN分期、jN分期和LNR分期都有相似的限制条件,淋巴结捡取数量不足会造成分期偏倚,而淋巴结捡取数的增加,对患者预后的判定和术后治疗的应用都有重要影响[1,8]。为解决这一问题,病理学家从标本的处理这一环节入手,提出很多方法,如前哨淋巴结技术,免疫组织化学技术来辅助淋巴结的检取[9-10]。但是受技术发展水平的限制,时下这些方法并不能完全替代传统的病理诊断方法。所以,一种基于现时临床实际并能够相对稳定地为医生呈现患者区域淋巴结转移信息的指标显得尤为重要。世界各大诊疗指南亦指出,分期系统的融合将是肿瘤分期系统未来发展的必然趋势。

在本研究中,LNR被定义为转移阳性淋巴结总数与淋巴结检取总数之比。诸多与LNR相关的研究中,LNR的分割点是用四分位数法取得[11]。很多研究直接套用了这种方法或其结果。但是这些研究却并没有明确阐述这样确定出来的分割点的合理性。另有研究是使用Log-rank检验对每个分割点进行分析以得到“最佳”分割点:rN1(0,0.35]; rN2(0.35,0.7]; rN3(0.7,0.1][4]。但其样本包含了大量淋巴结检取数量小于12枚的患者,存在分期偏移的可能性较大[1,8,12-13]。而且,其各个分期间LNR的跨度非常大,所以其虽然有统计学意义,但并不有利于准确分期与临床应用。近期的一些研究均提到,各研究甚至同一研究不同分期方法区分结肠癌患者之间存在着“异质性”[4,14]。所以,在诸多研究中,LNR的分割点各不相同。而本研究中LNR分割点的确立参考了以上两种思路。我们所提出的LNR分期方法所划分的分组之间同质性、单调性及判别力均较其他分期为好。同时也可以看出,相较于LNR分期,传统的pN分期和jN分期不同程度地存在异质性[1,4]。这意味着在LNR分期体系中,同样转归的患者被更准确地区分开来。

JSCCR指南及相关文章指出,23站淋巴结转移对患者预后及异时性脏器转移极其重要,所以,应当将是否有第23站淋巴结转移作为确定分割点的一项重要参照[2-3,15]。本研究中,所有患者均以pNjNLNR 3种方法进行区域淋巴结转移的评估,所以,能够在参考淋巴结转移数量的同时,兼顾转移淋巴结的分布。通过多因素分析及计算各分期系统的AIC值及一致性指数,LNR分期系统的AIC值最小,一致性指数最高,这提示,LNR分期系统在对本研究所涉及的患者预后的预测中,优于现行的jN分期与pN分期。pN分期因其仅着眼于淋巴结转移的数量,在解剖学信息方面无疑存在盲点。虽然经过长时间的应用和改进,如今的第7版分期指南较之前更加细化,但是其同质性和单调性仍存在不足。与新版jN相比,其在细化分期方面着墨较多,而解剖学信息方面,其无疑存在盲点。而结合了以上两者优点的LNR分期系统,则为临床医生提供了一种揉合不同分期系统信息的能力,作为一种桥梁性的工具,其作用不仅体现在对淋巴结数量这种评估方法的补充,也可以将淋巴结转移的分布信息融入其中,这种优势是此前的所有研究均未提到的。

    尽管本研究阐述了各种区域淋巴结分期方法的诸多利弊,但研究本身仍然存在许多限制。首先,我们的样本来自中国人群,且为单中心队列研究,与先前的研究有相似又有不同。相似的是,比率分割点的确定方法;区别的是,具体的比率分割点和某些统计学方法以及样本的所在人群。并且,本研究所纳入的样本均是淋巴结检取数大于或等于12枚的患者;而对于淋巴结检取数小于12枚的患者,其是否适用LNR仍值得商榷。基于本研究对LNRpNjN分期进行对比的结果,有理由认为,LNR分期系统优于现行的pNjN分期。我们期望在未来能够对LNR进行多中心、大样本的研究,以便进一步挖掘其对术后治疗的指导意义和对预后评估的价值。  

参考文献略